La cathédrale (duomo) de Montepulciano a été construite au début du XVIIe siècle, de style Renaissance tardive, mais n'a jamais été achevée. Il manque toujours le revêtement de marbre de la façade. A l'intérieur, grande sobriété des lignes. Au maître-autel, Assomption de Taddeo di Bartoldi (1400).